2025年8月6日，斯坦福大學醫學院的研究人員，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement"的研究性論文。該研究開發了一種無需進行骨髓消融預處理的大腦內限制性高效小膠質細胞替換療法，可以用基因不匹配的前體細胞替換小鼠體內超過一半受影響最嚴重的細胞——小膠質細胞，有效治療了一種溶酶體貯積癥小鼠模型，將其壽命幾乎延長了一倍，還恢復了其運動協調能力。此外，這種方法克服了傳統造血細胞移植（HCT）的關鍵限制，通過聯合使用特定祖細胞群的腦內注射和創新預處理方案，實現了無需全身骨髓消融的高效小膠質細胞替代，為開發出治療神經系統疾病的“現成型"療法帶來了新希望。

泰-薩克斯病（Tay-Sachs）和桑德霍夫病（Sandhoff disease，一種因HEXB基因突變導致GM2神經節苷脂堆積的溶酶體貯積癥）是影響大腦的遺傳性疾病，這些疾病屬于溶酶體貯積癥，是由于溶酶體酶缺陷導致細胞內廢物積累而引發的，目前尚無有效治療方法，通常在出生后幾年內致命。科學家們猜想，用基因健康的細胞替換受影響的細胞可以減緩或阻止導致這些癥狀的神經退化。但這種方法一直存在諸多問題，包括移植細胞在大腦中的植入不良以及移植物抗宿主反應（移植細胞會攻擊健康組織）。在全身造血干細胞/祖細胞移植（HCT）后，移植的同種異體髓系細胞會向大腦遷移，作為治療手段來糾正腦部遺傳缺陷（例如溶酶體貯積癥）具有巨大前景。然而，同種異體造血干細胞/祖細胞移植前，需要進行骨髓消融（myeloablation），即通過高強度化療或全身放射治療清除患者自身的骨髓，防止移植的造血干細胞/祖細胞被排斥，也為移植細胞騰出空間。然而這一過程可能會導致嚴重的、危及生命的副作用，從而限制了其適用性。此外，即使在像大腦這樣免疫豁免的器官中，移植的同種異體髓系細胞也極易受到排斥。

與之前所認為的不同，該研究發現，造血干細胞并非重建腦部環境髓系區室所必需的。相比之下，經顱內注射后，Sca1+ 定型祖細胞（而非傳統造血干細胞）能夠高效地替代大腦內的小膠質細胞，繞過了全身性骨髓消融的需求，這一發現使得大腦限制性預處理得以開發，避免了長期的外周植入，從而消除了諸如移植物抗宿主病（GvHD）之類的并發癥。

共刺激阻滯方案能促進異基因髓樣細胞植入中樞神經系統

預處理方案：將CSF1R的短暫抑制與白消安化療或頭部特異性照射相結合。CSF1R抑制劑的選擇至關重要——PLX3397比PLX5622實現顯著更高的植入效率，這可能歸因于其更廣泛的酪氨酸激酶受體抑制特性。該優化方案在數周內實現超過90%的小膠質細胞替代，供體細胞分布于整個腦實質，并表現出典型的分支形態和Iba1表達。研究的重要進展是成功實現了同種異體移植，此前該技術一直受限于免疫排斥。作者發現未經干預的異體髓系細胞移植會引發T細胞浸潤并迅速被排斥。他們開發了一種有效的共刺激阻斷方案，使用CTLA4-Ig和抗CD40L抗體，可在避免全身免疫抑制的同時防止排斥反應至少9個月。該方法在HLA不匹配移植中也有效，展示了廣泛的適用性。

研究顯示，這些Sca1+ 定型祖細胞注射后能夠在大腦中定植并發育為小膠質細胞，而不會遷移到身體的其他部位或被免疫系統攻擊。這些細胞移植 8 個月后，大腦中超過 85% 的小膠質細胞被替換。未經治療的 Sandhoff 病小鼠平均存活時間為 135 天，沒有一只存活超過 155 天。而接受大腦特異性小膠質細胞替換療法的 Sandhoff 病小鼠中有 5 只存活了250天，直到實驗終止。為了證明這種方法的轉化相關性，研究團隊進一步發現，經過大腦限制性預處理后，由人類誘導多能干細胞（iPSC）來源的髓系祖細胞顯示出類似的植入潛能，證實了其跨物種保守性。

該研究為神經系統疾病的細胞治療提供了多項關鍵進展：首先確立了無需全身照射或化療即可實現高效小膠質細胞替代，大幅提高安全性；其次確定Sca1陰性祖細胞是腦定向植入的最佳細胞群；第三通過靶向共刺激阻斷解決了異體排斥這一關鍵難題；最后在嚴重溶酶體貯積癥模型中證明了治療效果，該方法可能適用于其他神經代謝疾病。這些發現從根本上改變了我們對CNS髓系細胞再生的認識。定型祖細胞優于HSC的表現提示小膠質細胞替代更依賴于分化潛能而非干細胞特性。神經元病理的顯著交叉校正支持了旁觀者治療效應，這對累及廣泛腦區的疾病尤為重要。異體移植的成功為無需患者細胞基因修飾的現成細胞療法開辟了可能性。

該方法可能具有超越Sandhoff病的廣泛應用前景。許多溶酶體貯積癥和其他神經代謝疾病都可能受益于小膠質細胞介導的酶遞送。此外，無需全身毒性即可替換腦髓系細胞的能力，使該策略對以小膠質細胞功能障礙為關鍵因素的神經退行性和神經炎癥疾病具有吸引力。

研究亮點：

1. 高效細胞替代：通過腦內注射Sca1+前體細胞，研究人員能在不進行全身性毒性預處理的情況下，實現高效的微膠質細胞替代。

2. 避免全身性并發癥：這種方法避免了傳統HCT所需的全身性毒性預處理，減少了移植物抗宿主病等并發癥的風險。

3. 顯著的治療效果：在桑霍夫病小鼠模型中，這種治療方法顯著延長了小鼠的生存期，并顯著改善了行為和運動癥狀。

4. 潛在的臨床應用：研究人員發現，人類誘導多能干細胞衍生的髓樣前體細胞在腦部限制性預處理后也能高效嵌合，這為未來人類臨床應用提供了可能性。

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原始文獻

Mader, M.MD., Scavetti, A., Yoo, Y. et al. Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09461-6