2025年10月15日，美國紐約大學醫學院的Dan R. Littman團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing"的研究性論文。研究發現，小鼠的毛細血管相關巨噬細胞（capillary-associated macrophages：CAMs ）隨年齡增加而減少（人的樣本亦有類似現象），該減少導致老年小鼠血管修復受損和組織灌注減少，但這一過程可通過外源刺激恢復CAM數量而逆轉。揭示了特定生態位的組織駐留巨噬細胞與血管老化之間的直接因果關系。

哺乳動物器官依賴駐留/定居巨噬細胞群來協調修復并促進組織特異性功能。功能各異的巨噬細胞群定居于特定組織微環境（Niche）中，并通過局部增殖與單核細胞募集的協同作用實現自我更新。巨噬細胞數量和功能的下降與年齡相關疾病密切相關，包括動脈粥樣硬化、癌癥和神經退行性疾病。真皮乳頭層是皮膚真皮層中緊貼表皮的淺層結構，由疏松結締組織構成，內含豐富的毛細血管、神經末梢和免疫細胞，是表皮與真皮之間的重要連接與營養交換區域。皮膚里的毛細血管就像 “微型營養管道"，給表皮和真皮輸送營養和氧氣，一旦它們功能下降，皮膚就會失去活力。過去科學家知道毛細血管會隨年齡減少，但一直不清楚 背后機制。

作者首先針對皮膚毛細血管相關巨噬細胞（capillary-associated macrophages，CAMs）在衰老過程中是如何變化的這一問題進行研究。他們利用Csf1reGFP 小鼠標記巨噬細胞，采用縱向活體雙光子顯微鏡技術，在同一只小鼠不同年齡階段（1–18個月）長期追蹤皮膚駐留巨噬細胞群體。研究發現，位于真皮上層、特別是與淺表毛細血管叢相關的巨噬細胞——稱為毛細血管相關巨噬細胞（CAMs）的丟失速度顯著高于表皮或真皮下層的巨噬細胞。該真皮乳頭層CAMs數量隨年齡增加顯著減少，遠超其他皮膚層次，表明這是生態位特異性的巨噬細胞流失。更關鍵的是，這種現象在人類身上也存在。研究團隊對比了 40 歲以下年輕人和 75 歲以上老年人的皮膚樣本，發現老年人皮膚里的 CAMs 數量同樣顯著減少，而且 CAMs 越少的區域，毛細血管堵塞越嚴重。這說明，CAMs 丟失是跨物種的 “衰老標志"，不是小鼠才有的現象。

小鼠和人隨著衰老，真皮乳頭層毛細血管相關巨噬細胞減少和毛細血管密度降低

作者還利用氯膦酸鹽脂質體化學手段（荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑：ClodronateLiposomes）和基因操作遺傳手段特異性清除CAMs，證實CAMs對毛細血管功能具有直接因果作用。此外，在人類皮膚樣本中也觀察到乳頭真皮的CAMs覆蓋也隨年齡增長而下降，且下降速度快于毛細血管自身減少，說明這一現象具有跨物種保守性。這些結果提示我們，乳頭真皮層的CAMs在老化過程中減少，這一減少直接導致毛細血管灌注功能下降，是血管生態位退化的重要早期標志。

ClodronateLiposomes化學清除劑特異清除毛細血管相關巨噬細胞

作者進一步研究CAMs是如何發揮作用的。首先，長期追蹤發現，那些在衰老過程中最終會逐漸退化、回縮并消失的毛細血管，在早期階段就已經表現出明顯較低的CAMs覆蓋率，說明缺乏CAMs是毛細血管退化的早期信號。隨后，研究人員利用激光誘導的毛細血管微血栓模型，發現CAMs能夠在損傷點周圍約80 μm范圍內迅速聚集，并在2天內吞噬血栓碎片，7 天后血管基本能恢復血流。但如果沒有 CAMs，會一直堵著，血管最后甚至會 “報廢" 被身體清除。機制研究表明，CX3CR1缺失會阻斷CAMs的定向募集，使毛細血管再灌注明顯延遲；而巨噬細胞缺失RAC1則削弱了其吞噬功能，即使CAMs能被招募，也無法完成有效修復，最終導致血管退化加速。重要的是，在衰老組織中，鄰近有CAMs的血管修復能力顯著優于缺乏CAMs的血管，說明這種保護作用在衰老過程中依然存在。因此，作者得出結論：CAMs通過CX3CR1介導的定向募集和RAC1依賴的吞噬清除機制維持毛細血管通暢并延緩血管網絡退化，一旦這些機制受損，血管修復能力便會大幅下降。

為什么CAMs會隨著年齡增長而減少？以及這種減少是否可以被逆轉？研究團隊通過單細胞譜系追蹤和骨髓嵌合實驗，揭開了 CAMs 的 “更新密碼"：皮膚深層的巨噬細胞靠骨髓里的單核細胞補充，而真皮乳頭層CAMs主要靠自己 “分裂增殖" 來維持數量。但隨著年齡增長，CAMs 的增殖速度越來越慢，它們分裂緩慢且子細胞停留在原位，導致部分區域缺乏覆蓋。局部小范圍清除CAMs無法誘導補位，而明顯組織損傷可通過CCR2相關信號招募骨髓來源單核巨噬細胞。最后，研究者在老年小鼠皮膚中注射CSF1-Fc，顯著增加了CAMs數量，并且改善了毛細血管的基礎血流與修復能力。這說明CAMs減少并不是不可逆的過程，而是由于增殖更新不足與空間分布不均造成的。一旦通過外源信號刺激局部增殖，就有可能恢復CAMs密度，從而改善老化組織中的血管功能。

總之，該研究揭示了CAMs在維持血管功能中的關鍵作用。隨著年齡增長，CAMs逐漸減少，導致局部血流障礙和血管網絡退化；其減少的根本原因是增殖更新不足和空間分布失衡。通過外源信號（如CSF1-Fc）刺激，可恢復CAMs數量并改善老年組織的血管功能，說明這種衰老過程具有可逆性。

為研究毛細血管相關巨噬細胞CAMs，研究人員使用了荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸二鈉脂質體Clodronate Liposomes & PBS Liposomes，貨號CP-005-005。通過皮內注射（intradermal injections），5ul/爪。每3天一次。可以特異清除真皮乳頭層的皮膚毛細血管相關巨噬細胞（capillary-associated macrophages，CAMs）。

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原始文獻

Mesa, K.R., O’Connor, K.A., Ng, C. et al. Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing. Nature (2025).  doi.org/10.1038/s41586-025-09639-y